周期性・間欠性発熱症

• 小児内科 44(7), 1213, 2012
• 繰り返す発熱と自己炎症症候群

家族性地中海熱 (familial mediterranean fever; FMF)

• 発症時期は20歳未満。本邦では、19.6±15.3歳とやや高い。
• 12-72時間持続する。4日間以上持続する非典型例もある。
• コルヒチンの有効率は91.8%
• 小児に対しては0.01－0.02 mg/kg/日で開始し、無効な場合は0.03 mg/kg/日まで増量する。
• 成人においては1 mg/日が推奨される。

Tel-Hashomerの基準

• major criteria
  • 典型的発作
    • 全般性腹膜炎（protein misfolding disorders）
    • 胸膜炎（片側性）あるいは心外膜炎
    • 単関節炎（股関節、膝関節、足関節）
    • 発熱のみ（38℃以上）
    • コルヒチンへの反応良好
• minor criteria
  • 以下のうち1か所以上の非典型的発作
    • 腹膜
    • 胸膜
    • 関節
    • 労作後の下肢痛
    • コルヒチンへの反応良好
• supportive criteria
  • FMFの家族歴
  • 患者が好発人種に属していること
  • 発症時20歳未満
  • 発作は臥床を要するほど激しい
  • 発作は自然寛解する
  • 症状がまったくない期間がある
  • 一過性の炎症反応上昇（白血球数、血沈、serum amyloid A、fibrinogenなど）
  • タンパク尿・血尿が一過性に出現する
  • 急性腹症で開腹手術を行なわれ所見が認められなかった既往がある（"white appendix"）
  • 10. 両親の血族結婚
• major criteria1つ以上、もしくはminor criteria2つ以上、もしくはminor criteria1つ＋supportive criteria5つ以上、もしくはminor criteria1つ＋supportive criteria1－5のうち4つで診断

TNF受容体関連周期性症候群 (TNF receptor-associated periodic syndrome; TRAPS)

• 発症年齢は様々(中央値は3歳)で、発熱期間や無症状の期間も一定しない。
• 発熱期間は通常5日間以上であるが、中には数か月にわたって持続したという報告もある
• 間隔は平均5-6週間
• 発熱以外の臨床症状として、
  • 筋痛
  • 結膜炎
  • 眼窩周囲の浮腫
  • 単関節炎
  • 皮疹 などの症状が認められることがある
• TRAPSの原因遺伝子として、TNF受容体の一つをコードしているTNFRSF1A遺伝子の変異が1999年に同定された。

クライオパイリン関連周期熱症候群：Cryopyrin-associated periodic syndrome(CAPS)

• 3つの表現形がある 軽症→重症の順に、
  • 家族性寒冷自己炎症症候群 （familial cold autoinflammatory syndrome；FCAS）
    • 寒冷刺激によって誘発される蕁麻疹様の皮疹が特徴で、そのほか発作時には発熱、関節炎、結膜炎などが認められる。
    • 発熱の持続期間は短く、続発性アミロイドーシスの頻度は低い。
  • Muckle-Wells症候群
    • 感音性難聴や蕁麻疹様の発疹を特徴とする症候群
  • chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome（CINCA）/neonatal-onset multisystem inflammatory disease（NOMID）
    • 生後すぐに発症し、皮疹、中枢神経障害、関節症状を主徴とする。
• いずれもNLRP3遺伝子の変異による活性型IL-1βの産生過剰による。

高IgD症候群 (HIDS)

• 乳児期(ほとんどは1歳まで)に発症
• 発熱の持続は3-10日間(通常5-7日間)、周期は4-8週間が多い
• 炎症反応の上昇を伴う発熱、皮疹、腹痛、関節炎などを主症状とする。
• MVK（mevalonate kinase：メバロン酸キナーゼ）遺伝子の異常が認められる。同酵素の残存活性が1－10％程度のときにHIDSを、1％未満のときにはメバロン酸尿症（先天奇形や精神発達遅滞を伴う）を発症すると考えられている。
• なお、すべてがIgD高値の認められる症例であるわけではなく、IgD値の測定は必ずしも診断に有用ではない。また、本性であっても3歳くらいまでは上昇しないことが多く、MFM, TRAPS, PFAPAでも上昇するため注意が必要である。
• 尿中メバロン酸高値が診断に有用

PFAPA症候群

• 参考: 日本小児科学会雑誌 119(6) 985-990 (2015)
• periodic fever, aphtous stomatitis, pharyngitis, and adenitis
• 小児において最も一般的な周期性発熱疾患
• 咽頭炎は培養陰性の滲出性扁桃炎
• リンパ節炎は頸静脈二腹筋リンパ節炎 jugulodigastric adenitis
• 発熱は4-6日間続き、3-6週間の周期で繰り返す
• 発熱間期はまったく無症状
• 患児の成長・発達は正常

疫学

• 通常 2-6歳 (3M-12y.o.)
• 男女比: 1.4-1.6:1
• 明らかな人種差・民族差は報告されていない
• 遺伝要因の関与が指摘(遺伝子は明らかではない)

臨床症状

• 発熱は 4.3週(2-7週)に1度
• 最高体温は大半で40.5度に達して、平均4.1日(2-7日)続く
• 春熱周期入っていであるが変動して発熱発作を飛ばすことも稀ならずある。
• 周期は加齢とともに延長する。
• 3主張: 咽頭炎、アフタ性口内炎、頸部リンパ節炎
• 倦怠感・頭痛・腹痛・関節痛・下痢・嘔吐
• 発熱とともに決まって筋痛や小丘疹、紅斑を呈することもある。
  • 解熱と主に消退する
• アフタ性口内炎は疼痛を呈し、集簇せず1〜数個出現するが5-10日で治癒する。発熱間期に出現する例もある。
• 咽頭炎は滲出性扁桃炎がほとんどであるが白苔には好中球はまだらで培養は通常の気道細菌叢のみ。
• 頸部リンパ節腫脹は両側性で圧痛はあるが発赤はなく、決して軟化しない。
• 前駆症状は比較的頻繁に見られる; 疲労感・頭痛・腹痛・興奮・易刺激性・アフタ性口内炎
  • 発熱の20時間(4-48時間)ほど前から出現する。

検査所見

• 軽度好中球優位の白血球増多(最高は平均15100, range: 7200-26100)・ESR・Fib.・CRP増加(最高平均 18.5mg/dL, range: 4.5-32.2)
• PCT < 0.1ng/mL (特徴的) ^{1 2}
• ANA, RFは陰性。IgG, A, Mは正常。
• IgDは増加するとの報告が多いが正常のことも。(36.8% で上昇が見られた、上昇を確認できれば診断に有効)
• 発作間期は正常。

診断

• Thomasらの診断基準 (1999)
  1. 若年発症(一般的に<5歳以下)の規則的に反復する発熱
  2. 上気道感染症なしに全身症状を呈し、少なくとも次の臨床症状の1つを伴う
     • アフタ性口内炎
     • 頸部リンパ節炎
     • 咽頭炎
  3. 周期性好中球減少症の除外
  4. 発熱間期は完全に無症状
  5. 成長発達は正常
• Padeh S.の診断基準 (2005)
  • いかなる年齢においても、月に一度の周期性発熱をみる
  • 滲出性扁桃炎と咽頭細菌培養陰性であること
  • 頸部リンパ節炎
  • アフタ性口内炎を見ることあり
  • 間欠期は全くの無症状である
  • コルチコイド薬を1回投与するだけで即座に解熱する。
• PFAPA 症候群と遺伝性自己炎症性疾患との鑑別スコア - Galsini diagnostic score -
  • 発症月齢
  • 腹痛(なし=0,ときどき~頻繁=1,常に=2)
  • アフタ性口内炎(なし=0,ときどき~頻繁=1,常に=2)
  • 胸痛(なし=0,あり=1)
  • 下痢(なし=0,ときどき=1,頻繁=2,常に=3)
  • 家族歴(なし=0,あり=1)
  • Diagnostic score = -0.067 x 発症月齢 + 1.494 x 腹痛 - 1.504 x アフタ性口内炎 + 1.958 x 胸痛 + 0.901 x 下痢 + 1.503 x 家族歴
  • Diagnostic score<1.32 → PFAPA 症候群の可能性が 高い

治療

• シメチジン
  • PFAPAの発熱発作を減少させる
  • Wursterら: 24% 発熱が消失, 24% 軽度から中等度に有効, 52% 無効
  • 10-20mg/kg/day 2x
    • 20-40mg/kg/day 2xとの報告もあり。
• コルヒチン
  • 0.5-1mg/day
• プレドニゾロン
  • 1-2mg/kg/day 1x-2x
• 扁桃摘出術・アデノイド口蓋扁桃摘出術
  • 難治性PFAPAに対する治療法、有効性が高い。

予後

• 発熱発作の症状は不変のまま周期性は数年間持続する。数年から20年に及ぶことがあるがすべての患児の予後は良好。
• 発作の減少は寛解に先行するようにみえる。
• Wursterら: 消退平均年齢は 9.2歳(95% CI: 8.0-10.5)、平均有症状期間は 6.3年